Cheech & Chong: Up In Smoke har den narkotikapåverkade duon på en bilresa i hela Kalifornien det vill säga en vägresa som de hoppas kommer att kulminera med att hitta lite kvalitetsgräs. Istället resulterar en serie missöden i deras respektive deportering till Mexiko. Desperat att komma tillbaka till staterna så att de kan uppträda i sitt band spelning senare den kvällen, Cheech och Chong överensstämmer med att köra en mycket unik bil över gränsen - snarare än stål och olika metallbitar, är fordonet konstruerat helt ur marijuana.