Den gatusmarte tjuven Nathan Drake (Tom Holland) rekryteras av den rutinerade skattjägaren Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) för att återvinna en förmögenhet som Ferdinand Magellan förlorade för 500 år sedan. Det som börjar som ett tjuvjobb för duon blir ett klottravande lopp med vit knogar för att nå priset inför den hänsynslösa Moncada (Antonio Banderas), som tror att han och hans familj är de rättmätiga arvingarna.
Om Nate och Sully kan dechiffrera ledtrådarna och lösa ett av världens äldsta mysterier, kommer de att hitta 5 miljarder dollar i skatter och kanske till och med Nates sedan länge förlorade bror...men bara om de kan lära sig att samarbeta.